熱分析在中、西藥分析鑒定中的應(yīng)用
時(shí)間：2020-06-15 14:19 點(diǎn)擊次數(shù)：161
作者：孫續(xù)
提要?綜述了熱分析技術(shù)的基本原理，方法分類(lèi)，在中、西藥分析鑒定中的應(yīng)用情況，并對(duì)熱分析技術(shù)與其它分析儀器及計(jì)算機(jī)聯(lián)合使用的情況作了介紹。??
關(guān)鍵詞：熱分析，差熱分析(differential?thermal?analysis,DTA)，差示掃描量熱法(differential?scanning?calorimentry,?DSC)，?熱重分析(thermogravimetry,TG)
熱分析技術(shù)是研究物質(zhì)在加熱或冷卻過(guò)程中產(chǎn)生某些物理變化和化學(xué)變化的技術(shù)。自1887年Lechatelier提出差熱分析至今已發(fā)展成為一門(mén)專(zhuān)門(mén)的熱分析技術(shù)。因其具有方法靈敏、快速、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，該技術(shù)及其分析儀器也得到快速發(fā)展。不久Sadtler的DTA標(biāo)準(zhǔn)圖譜集，熱分析專(zhuān)著《Thermal?analysis》也相繼面世。熱分析技術(shù)在藥物分析領(lǐng)域也廣泛應(yīng)用，如化學(xué)藥品的鑒別、理化常數(shù)測(cè)定、純度考查、穩(wěn)定性考察以及近年來(lái)對(duì)中藥活性成分的研究、中藥材真?zhèn)纹返蔫b別、中藥制劑質(zhì)量分析等［1］。目前，一些發(fā)達(dá)國(guó)家已把熱分析方法作為控制藥品質(zhì)量的主要方法之一。?
1?熱分析技術(shù)的方法分類(lèi)???
1.1?差熱分析(differential?thermal?analysis,DTA)??
DTA是zui先發(fā)展起來(lái)的熱分析技術(shù)。當(dāng)給予被測(cè)物和參比物同等熱量時(shí)，因二者對(duì)熱的性質(zhì)不同，其升溫情況必然不同，通過(guò)測(cè)定二者的溫度差達(dá)到分析目的。以參比物與樣品間溫度差為縱座標(biāo)，以溫度為橫座標(biāo)所得的曲線(xiàn)，稱(chēng)為DTA曲線(xiàn)。??
1.2?差示掃描量熱法(differential?scanning?calorimentry,?DSC)????DSC是在DTA基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種熱分析方法［3～5］。由于被測(cè)物與參比物對(duì)熱的性質(zhì)不同，要維持二者相同的升溫，必然要給予不同的熱量，通過(guò)測(cè)定被測(cè)物吸收(吸熱峰)或放出(放熱峰)熱量的變化，達(dá)到分析目的。以每秒鐘的熱量變化為縱座標(biāo)，溫度為橫座標(biāo)所得的曲線(xiàn)，稱(chēng)為DSC曲線(xiàn)，與DTA曲線(xiàn)形狀相似，但峰向相反。?
1.3?熱重分析(thermogravimetry,TGA)?
TGA是一種通過(guò)測(cè)量被分析樣品在加熱過(guò)程中重量變化而達(dá)到分析目的的方法［6］。即將樣品置于具有一定加熱程序的稱(chēng)量體系中，測(cè)定記錄樣品隨溫度變化而發(fā)生的重量變化。以被分析物重量(%)為縱座標(biāo)，溫度為橫座標(biāo)的所得的曲線(xiàn)即TGA曲線(xiàn)。其它尚有導(dǎo)數(shù)熱重量分析、熱機(jī)械分析(TMA)、質(zhì)譜差示分析等。
2?熱分析技術(shù)在藥物分析中的應(yīng)用??
由于熱分析法是研究物質(zhì)在程序升、降溫過(guò)程中所發(fā)生的各種物理和化學(xué)變化過(guò)程，且具有儀器操作簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確度高、靈敏快速、不須作預(yù)處理以及試樣微量化等優(yōu)點(diǎn)，將其與先進(jìn)的檢測(cè)儀器及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)聯(lián)用，可獲得大量可靠和廣泛的信息，因此它是一類(lèi)多學(xué)科通用的分析測(cè)試技術(shù)［2］。?
熱分析技術(shù)常用于新藥研究中。藥物分析中應(yīng)用zui多的是將TGA與DSC聯(lián)合使用。熱分析技術(shù)可用于判斷藥物的熔點(diǎn)，確定藥物的結(jié)晶水，測(cè)定藥物的純度，處方及輔料篩選等。
熔點(diǎn)是衡量藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。確定藥物的熔點(diǎn)需確定這個(gè)藥物是熔融同時(shí)分解還是熔點(diǎn)，再確定其熔融同時(shí)分解或熔點(diǎn)的具體溫度。如果采用歷版中國(guó)藥典收載的毛細(xì)管測(cè)定法，很難作到準(zhǔn)確判斷。如采用DSC與TGA相結(jié)合進(jìn)行測(cè)定，則可對(duì)其作出準(zhǔn)確的判斷。
利用熱分析技術(shù)測(cè)定藥品純度的理論依據(jù)是范德霍夫方程，即藥品熔點(diǎn)的下降與雜質(zhì)存在的克分子分?jǐn)?shù)成正比。采用逐步加熱程序技術(shù)(step?heating?programming?technique)可擴(kuò)大測(cè)定范圍簡(jiǎn)化測(cè)定過(guò)程并縮短測(cè)定時(shí)間［7］。但此方程的適用條件為被測(cè)藥物不能熔融同時(shí)分解，并藥物與共存雜質(zhì)之間不得形成固溶劑。當(dāng)不需要得到藥物的準(zhǔn)確純度時(shí)，可采用與對(duì)照品同時(shí)測(cè)定DSC或TGA曲線(xiàn)，通過(guò)分析熱分析曲線(xiàn)來(lái)確定藥物的純度。?
不同晶型的藥物具有不同的生物利用度，因而具不同療效。區(qū)別藥物的晶型，過(guò)去通常采用紅外分光光度法和X-射線(xiàn)衍射法。后來(lái)常用DSC或DTA分析法。用熱分析技術(shù)不僅可區(qū)別同一藥物的不同晶型，而且還可提供其熱力學(xué)變化過(guò)程，為選擇轉(zhuǎn)晶條件提供依據(jù)［8］。如對(duì)甲苯咪唑、多沙唑喹、法莫替丁、頭孢新酯等［9～10］的多晶型研究。徐堅(jiān)等［11］還用熱分析技術(shù)研究了甲氧氯普胺兩種晶型的互變條件及各自的溶解熱。
不少的藥物存在差向異構(gòu)體，同一藥物不同的差向異構(gòu)體之間，其生物利用度不同。侯美琴等［12］報(bào)導(dǎo)了用DTA和DSC分析雙炔失碳的差向異構(gòu)體，測(cè)定出其中Α體的純度，并為其制劑的劑量調(diào)整提供依據(jù)。
確定藥物分子中有無(wú)結(jié)晶水和結(jié)晶水的個(gè)數(shù)，過(guò)去常用卡氏水份測(cè)定法或在一定條件下測(cè)定干燥失重來(lái)決定。這些方法很難區(qū)分是分子中的結(jié)晶水還是吸附水。采用DSC-TG技術(shù)則可解決此問(wèn)題［13］。??
熱分析技術(shù)可用于藥物制劑中活性成分的定性分析、定量分析和藥物與輔料間的相互作用以及處方的設(shè)計(jì)。1980年有人報(bào)道不經(jīng)分離直接用DSC技術(shù)測(cè)定磺胺類(lèi)藥物、硝基呋喃類(lèi)藥物以及解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)藥物的膠囊劑和片劑。近年有文獻(xiàn)［14～16］報(bào)道用DSC考察了制劑中，活性成份間及活性成份與輔料間是否發(fā)生反應(yīng)，即通過(guò)觀(guān)察各活性成份、輔料以及制劑的DSC曲線(xiàn)的差異，發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)新峰，以達(dá)到考察它們間是否相容，可否進(jìn)行配伍的目的。
湯啟昭［17］利用熱分析技術(shù)研究了葡萄糖酸亞鐵固體的穩(wěn)定性，并與氣相色譜分析結(jié)合，提高了熱分析的研究水平；武鳳蘭［18］用熱分析技術(shù)研究了固體藥物對(duì)乙酰氨基酚的分解動(dòng)力學(xué)。
熱分析技術(shù)用于藥材及中成藥的鑒別、純度測(cè)定、藥物與賦形劑的篩選和組分分析和礦物藥的分析已有報(bào)道［1，19］。??
用差熱分析對(duì)國(guó)產(chǎn)的五種商品類(lèi)藥材進(jìn)行鑒別；對(duì)關(guān)黃柏與川黃柏進(jìn)行鑒別；對(duì)九種(SONG)木屬的藥材進(jìn)行研究，從而為(SONG)木屬藥材的鑒別提供了一種新的方法；用熱分析鑒別馬寶、花鹿茸、女真子及其混淆品等。?
3.2?復(fù)方制劑中的相互作用考察及處方研究??
陳振江等［20］較全面地介紹了熱分析技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用。倪維驊［21］用DSC考察了處方中各賦形劑的相互作用，并將各常見(jiàn)輔料(淀粉、乳糖、PVP等)的DSC圖譜，原始數(shù)據(jù)存入微機(jī)，編制出檢索程序。為中藥制劑的賦形劑篩選提供了參考。
文獻(xiàn)［22］用差熱分析研究了生脈散、四逆湯、參附湯等復(fù)方中藥提取物成份間的相互作用，并用DTA曲線(xiàn)峰形與峰位的變化"三點(diǎn)法"規(guī)則分析各處方藥材提取物相互配伍的DTA曲線(xiàn)，從而探討了用DTA研究復(fù)方中藥提取物相互作用的方法。
綜上所述，熱分析技術(shù)的理論及其儀器已逐漸成熟并完善，熱分析技術(shù)與氣相色譜儀的聯(lián)用及在微機(jī)上建立數(shù)據(jù)庫(kù)［23］等，均為該技術(shù)的應(yīng)用創(chuàng)造了條件，使其在藥物分析中廣泛應(yīng)用。在藥物的鑒別，合成藥物中間體的控制，熔點(diǎn)、晶型和光學(xué)活性的測(cè)定，結(jié)晶水的確定，處方和輔料的篩選，藥物的穩(wěn)定性，包裝材料的選擇等方面都得到了較好的應(yīng)用。國(guó)外已將其作為新藥研究和藥物質(zhì)量控制、藥品生產(chǎn)工藝控制等的常規(guī)方法。1998年衛(wèi)生部藥品生物制品鑒定所舉辦了熱分析技術(shù)學(xué)習(xí)班，為今后將熱分析技術(shù)在藥物分析上的推廣應(yīng)用作了一定的準(zhǔn)備。這說(shuō)明熱分析技術(shù)在我國(guó)的藥物分析領(lǐng)域里也得到了一定的重視。其推廣和應(yīng)用對(duì)新藥的開(kāi)發(fā)，保證藥品質(zhì)量，提高藥物分析水平都將起到一定促進(jìn)的作用。熱分析在藥物研究中的應(yīng)用還有許多，它給藥物研究帶來(lái)了許多方便。隨著熱分析技術(shù)和其儀器的迅速發(fā)展和更新，其應(yīng)用將會(huì)給人們帶來(lái)更多方便。
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