服務(wù)熱線
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摘要 目的：綜述熱分析技術(shù)的基本原理、方法分類，展望熱分析技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用前景。方法：查閱近年來有關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行分析總結(jié)。結(jié)果：差熱分析法（DTA）、這差熱掃描量熱法（DSC）和熱重法（TG）應(yīng)用較多，主要在藥物鑒別和藥物分析上應(yīng)用。結(jié)論：盡管熱分析技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用時間不長，但有著廣闊的應(yīng)用前景。
關(guān)鍵詞 熱分析 藥學(xué) 應(yīng)用
1 熱分析技術(shù)
所謂熱分析技術(shù)，就是研究材料在加熱或冷卻過程中的物理、化學(xué)等性質(zhì)的變化，對物質(zhì)進(jìn)行定性、定量的分析和鑒定物質(zhì)，為新材料的研究和開發(fā)提供熱性能數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)信息。在熱分析法中，物質(zhì)在一定溫度范圍內(nèi)發(fā)生的變化，包括與周圍環(huán)境作用而經(jīng)歷的物理變化和化學(xué)變化（釋放出結(jié)晶水和揮發(fā)性物質(zhì)，熱量的吸收或釋放，某些變化還涉及到物質(zhì)的增重或失重，發(fā)生熱力學(xué)變化、熱物理性質(zhì)和電學(xué)性質(zhì)變化等）。熱分析法的核心：研究物質(zhì)在受熱或冷卻過程中產(chǎn)生的物理、化學(xué)性質(zhì)的變遷速率與溫度以及所涉及的能量和質(zhì)量變化之間的關(guān)系。
國際熱分析協(xié)會(InternationalConfederation for Thermal Analysis, ICTA)的定義為：熱分析是在程序控制溫度（固定的升溫或降溫速率）下，測量物質(zhì)的物理性質(zhì)（質(zhì)量、溫度、熱焓、尺寸、機(jī)械、聲學(xué)、電學(xué)、磁學(xué)等）隨溫度變化的一類技術(shù)。包括熱重法（Thermogravimetry，TG），微熵?zé)嶂胤ǎ―erivative Thermogravimetry，DTG），差熱分析法（Differential thermal analysis，DTA），差示掃描量熱法（Differential ScanningCalorimetry，DSC），熱機(jī)械法（Thermogravimetryanalysisi，TMA），以及釋出氣體分析（EGA）、熱膨脹分析等等。其中以差熱分析法、差示掃描量熱法、熱重法、動態(tài)熱機(jī)械分析法最為常用，被稱為熱分析技術(shù)中的四大支柱。
1.1差熱分析法（DTA） 是指在程序控制溫度下，測定物質(zhì)和參比物之間的溫度差和溫度關(guān)系的一種技術(shù)。它記錄的是差熱分析曲線（DTA曲線），以溫度差ΔT為縱坐標(biāo)，吸熱過程顯示向下的峰，放熱過程顯示向上的峰；橫坐標(biāo)代表時間(t)或溫度(T)，從左到右表示增加。吸熱峰產(chǎn)生的原因有結(jié)晶轉(zhuǎn)變、熔融、氣化、升華、吸附、吸收（物理方面），及析出、脫水、分解、還原（化學(xué)反面）等。放熱峰產(chǎn)生的原因有結(jié)晶變化、吸附（物理方面）及化學(xué)吸附、分解、氧化（化學(xué)方面）等。
1.2差示掃描量熱法（DSC ） 是指在程序控制溫度下，測量輸入到試樣和參比樣的能量差隨溫度或時間變化的一種技術(shù)。根據(jù)測量方法不同，分為：功率補(bǔ)償型差示掃描量熱法和熱流型差示掃描量熱法。與DTA相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：1）克服了DTA分析中，試樣本身的熱效應(yīng)對升溫速率的影響：當(dāng)試樣開始吸熱時，本身的升溫速率大幅落后于設(shè)定值；反應(yīng)結(jié)束后，試樣的生物額速率又會高于設(shè)定值。2）能進(jìn)行精確的定量分析，而DTA只能進(jìn)行定性或半定量分析。3）DSC技術(shù)通過對試樣因發(fā)生熱效應(yīng)而產(chǎn)生的能量變化進(jìn)行及時的補(bǔ)償，始終保持試樣與參比物之間的溫度相同，無溫差、無熱傳遞，熱量損失小，檢測信號大，在靈敏度和精度方面相較DTA都有大幅提高。目前，DSC技術(shù)的溫度范圍最高已能夠達(dá)到1650 ℃，極大地拓寬了它的應(yīng)用前景。差示掃描量熱測定時記錄的熱譜圖稱之為DSC曲線，其縱坐標(biāo)是試樣與參比物的功率差dH/dt，也稱作熱流率，單位為毫瓦（m W），橫坐標(biāo)為溫度（T）或時間（t）。在DSC譜圖中，吸熱(endothermic)效應(yīng) (熱焓增加)和放熱(exothermic)效應(yīng) (熱焓減少)表示的曲線方向與DTA相同。
1.3熱重法（TG） 是指在溫度程序控制下，測量物質(zhì)質(zhì)量與溫度之間的關(guān)系的技術(shù)。當(dāng)被測物質(zhì)在加熱過程中有升華、汽化、分解出氣體或失去結(jié)晶水時，被測的物質(zhì)質(zhì)量就會發(fā)生變化。這時熱重曲線就不是直線而是有所下降。通過分析熱重曲線，就可以知道被測物質(zhì)在多少度時產(chǎn)生變化，并且根據(jù)失重量，可以計(jì)算失去了多少物質(zhì)。
通過TGA 實(shí)驗(yàn)有助于研究晶體性質(zhì)的變化，如熔化、蒸發(fā)、升華和吸附等物質(zhì)的物理現(xiàn)象；也有助于研究物質(zhì)的脫水、解離、氧化、還原等物質(zhì)的化學(xué)現(xiàn)象。熱重分析通?？煞譃閮深悾簞討B(tài)(升溫)和靜態(tài)(恒溫)。熱重法試驗(yàn)得到的曲線稱為熱重曲線(TG曲線)，TG曲線以質(zhì)量作縱坐標(biāo)，從上向下表示質(zhì)量減少；以溫度(或時間)作橫坐標(biāo)，自左至右表示溫度(或時間)增加。
1.4動態(tài)熱機(jī)械分析（DMA） 是指在程序控制溫度下，測量物質(zhì)在振蕩負(fù)荷作用下的動態(tài)模量或阻尼隨溫度變化的一種技術(shù)。對于具有粘彈性的物質(zhì)，在交變載荷的作用下，其彈性部分及粘性部分均有各自的反應(yīng)，且這種反應(yīng)還隨溫度而變化。高分子材料，利用動態(tài)力學(xué)行為能模擬實(shí)際使用情況，并且對玻璃化轉(zhuǎn)變、結(jié)晶、交聯(lián)、相分離以及分子鏈層次的運(yùn)動都十分敏感，因此，非常適合研究高聚物的分子運(yùn)動。用于：玻璃化轉(zhuǎn)變和熔化測試，二級轉(zhuǎn)變的測試，頻率效應(yīng)，轉(zhuǎn)變過程的zui佳化，彈性體非線性特性的表征，疲勞試驗(yàn)，材料老化的表征，浸漬實(shí)驗(yàn)，長期蠕變預(yù)估等zui佳的材料表征方案。
通過利用DTA、DSC、TG、熱機(jī)械、熱膨脹等熱分析技術(shù)的聯(lián)用，從而獲取更多的熱分析信息。
2 熱分析在藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用
2.1 熱分析在中藥鑒定中的應(yīng)用
姜節(jié)等[1]用差熱分析法鑒別不同產(chǎn)地青葙子及其偽品，實(shí)驗(yàn)應(yīng)用：應(yīng)用TG/DTA聯(lián)用熱分析儀分別對不同產(chǎn)地的青葙子和雞冠花子進(jìn)行差熱圖譜掃描與分析。得青葙子及其混淆品雞冠花子的熱譜曲線各具特征性且差異明顯，取得了良好的鑒別效果。結(jié)論：差熱分析方法用于中藥鑒別準(zhǔn)確、簡便、快速，值得推廣應(yīng)用。
程存歸等[2]用DTA法鑒別貝母類中藥材，實(shí)驗(yàn)通過比較不同產(chǎn)地的貝母、同一類別不同采集時間及偽品的差熱圖譜，以圖譜中的峰行、吸收熱和放熱數(shù)據(jù)有所不同來鑒別不同類別的貝母以及偽品，該法具有簡便、快速、專屬性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，是一種有效的檢測中藥材的方法。
趙曦等[3]用熱重法（TG）對30批商品阿膠分別進(jìn)行了水分、灰分及揮發(fā)性成分的測定及定量分析，并與藥典法進(jìn)行對比，顯示熱重法測定揮發(fā)性成分簡便、快速、重現(xiàn)性好，用以控制阿膠的腐敗臭氣，有推廣前景。
李維峰等[4]用差示掃描量熱法（DSC）分別對不同產(chǎn)地的丹參、甘草和赤芍的粉末、醇提物和水提物進(jìn)行分析鑒別。得到丹參、甘草、赤芍的原藥材粉末、醇提物和水提物吸熱峰和放熱峰位置略有不同，但來自兩種產(chǎn)地的DSC圖譜峰形基本一致。實(shí)驗(yàn)可初步表明DSC法具有試量微樣化、不用溶劑、曲線易于解析、快速簡便等優(yōu)點(diǎn)，可作為根、根莖類藥材及其提取物的鑒別方法之一。
2.2 熱分析技術(shù)在藥物分析中的應(yīng)用
2.2.1 藥品熔點(diǎn)的判斷熔點(diǎn)是衡量藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。確定藥物的熔點(diǎn)需確定這個藥物是熔融同時分解還是熔點(diǎn)，再確定其熔融同時分解或熔點(diǎn)的具體溫度。如果采用歷版中國藥典收載的毛細(xì)管預(yù)f 定法，根難作到準(zhǔn)確判斷。如采用DSC與TGA相結(jié)合進(jìn)行測定，則可對其作出準(zhǔn)確的判斷。80年代初重慶市藥品檢驗(yàn)所首用 DSC和TGA確定磷酸氰喹的熔點(diǎn)。
倪維驊等[5]報道了用差示掃描量熱法測定中國藥典用九種熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)品的熔點(diǎn)。中國藥典采用毛細(xì)管法測定熔點(diǎn)，設(shè)備簡單，操作方便，但存在加熱速度難以控制，人為視覺誤差及有時初熔不易判斷等缺點(diǎn)。而采用差示掃描量熱法取得了較好的準(zhǔn)確性和精度。
2.2.2 藥品的純度測定利用熱分析技術(shù)測定藥品純度的理論依據(jù)是范德雹夫方程，即藥品熔點(diǎn)的下降與雜質(zhì)存在的克分子分?jǐn)?shù)成正比采用逐步加熱程序技術(shù)(step heating program technique ) 可擴(kuò)大測定范圍簡化測定過程并縮短測定時間[6]。
但此方程的適用條件為被測藥物不能熔融同時分解，并藥物與共存雜質(zhì)之間不得形成固溶劑。當(dāng)不需要得到藥物的準(zhǔn)確純度時，可采用與對照品同時測定DSC或TGA曲線，通過分析熱分析曲線來確定藥物的純度。楊臘虎等[7]報道了用熱分折技術(shù)測定藥物的純度和用DSC測定硝苯地平的純度。
2.2.3 藥物的多晶型分析不同品型的藥物具有不同的生物利用度，因而具不同療效區(qū)別藥物的晶型，過去通常采用紅外分光光度法和x一射線衍射法。后來常用DSC或DTA分析法。用熱分析技術(shù)不僅可區(qū)別同一藥物的不同晶型，而且還可提供其熱力學(xué)變化過程，為選擇轉(zhuǎn)晶條件提供依據(jù)。
李鋼等[8]用X-射線粉末衍射法、紅外光譜法、元素分析法和差示掃描量熱法作物相分析，確證了那格列奈的另一種新晶型結(jié)構(gòu)-S型(與B型和H型完全不同)。
尹化等[9]報道了采用DSC法用于西咪替丁晶型的研究，確定了藥物的晶型。固體藥物分解緩慢，采用一般化學(xué)分析法比較費(fèi)時，樣品需求量大，且不易得出準(zhǔn)確結(jié)果和動力學(xué)參數(shù)，而應(yīng)用熱分析法預(yù)測其熱穩(wěn)定性具有簡便、快速、樣品用量少和數(shù)據(jù)重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。在藥物的制備，如噴霧干燥、微囊化、混合粉碎等過程中均可能發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。由于在此過程中伴隨著熱效應(yīng)，故可采用DSC或DTA法研究晶型轉(zhuǎn)變或判定其晶型。
2.2.4 差向異構(gòu)體的分析不少的藥物存在差向異構(gòu)體，同一藥物不同的差向異構(gòu)體之間，其生物利用度不同。侯美琴等[10]報導(dǎo)了用DTA和DSC分析取熳失碳的差向異構(gòu)體，測定出其中a體的純度。并為其制劑的劑量調(diào)整提供依據(jù)。
2.2.5 藥物中結(jié)晶水與吸附水的確定確定藥物分子中有無結(jié)晶水和結(jié)晶水的個數(shù)，過去常用卡氏承份測定法或在一定條件下測定干燥先重來決定。這些方法很難區(qū)分是分子中的結(jié)晶水還是吸附水。袁耀佐等[11]采用DSC—TG技術(shù)則可解決此問題。
2.2.6藥物制劑中活性成份分析熱分析技術(shù)可用于藥韌制劑中活性成分的定性分析、定量分析和藥韌與輔料間的相互作用以及處方的設(shè)計(jì)。1980年有人報道不經(jīng)分離直接用DSC技術(shù)測定磺胺類藥物、硝基呋喃類藥韌以及解熱鎮(zhèn)痛類藥物的膠囊劑和片劑。近年有文獻(xiàn)[12]報道用DSC考察了制劑中活性成份間及活性成份與輔料間是否發(fā)生反應(yīng)，即通過觀察各活性成份、輔料以及制劑的DSC曲線的差異，發(fā)現(xiàn)是否出現(xiàn)新峰，以達(dá)到考察它們問是否相密，可否進(jìn)行配伍的目的。
2.2.7 藥物的降解過程和穩(wěn)定性研究魏月英等[13]人用熱重法（TG）、微分熱重法（DTG）和差熱分析法（DTA）研究藥物甲磺酸多沙唑嗪在空氣流中的熱氧降解過程和熱氧降解動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)該藥物的降解過程由四個緊連步驟組成。
馮潔等[14]采用DTA法測定固體藥物馬來酸羅格列酮的熱降解穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)通過測定其活化能、頻率因子及反應(yīng)級數(shù)等一系列熱力學(xué)參數(shù)，得出其活化能值較大，說明固態(tài)下的馬來酸羅格列酮對熱穩(wěn)定。
2.3 熱分析法在藥物質(zhì)量控制中的應(yīng)用
郜俊民等[15]用DSC法和TGA法分別測得氨基甲酸甲酯類驅(qū)蟲藥的熱譜特征曲線。實(shí)驗(yàn)通過分析認(rèn)為，在78℃～500℃溫度范圍內(nèi)熱譜特征信息zui豐富。據(jù)此特征，可鑒別該類藥物的真?zhèn)巍?/span>
2.4熱分析法在研究藥物配伍禁忌以及藥物與輔料相互作用中的應(yīng)用
利用熱分忻法定性了解部分藥物物之間以及藥物與輔料之間的相互作用，推測混合后藥物的穩(wěn)定性，對指導(dǎo)合理用藥和處方設(shè)計(jì)有較大意義。通過比較混合前后的差熱曲線，觀察藥物融峰或其它熱峰轉(zhuǎn)變峰形、峰溫和峰面積等的改變，從而判斷化學(xué)反應(yīng)或其它相互作用的發(fā)生。張金鳳等[16]用熱重法（TG）和DTSA法研究藥物配伍禁忌，得出，葡萄糖酸鋅片和頭孢氨芐膠囊混合及維生素C片和氨茶堿片混合均勻會發(fā)生相互作用，尤其是從其DTA曲線看，2組藥物配伍使用后的相互作用非常明顯。
林錦明等[17]用DTA法考察輔料對法莫替丁的影響。從各自曲線可以看出，它們分別具有法莫替丁與相應(yīng)輔料迭加的熱譜特征，說明這些輔料分別未與法莫替丁發(fā)生物理和化學(xué)變化，且與法莫替丁有很好的可溶性。
3 結(jié) 語
熱分析技術(shù)因其操作簡便、測量迅速 、圖譜易分辨、所需試量少、不需處理等特點(diǎn)，在藥學(xué)領(lǐng)域已得廣泛應(yīng)用。隨其靈敏度的不斷提高，它在藥學(xué)中的應(yīng)用將更加廣泛。目前，聯(lián)用技術(shù)的大量開發(fā)和使用更加推動這一技術(shù)的蓬勃發(fā)展。
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